Sclerosi multipla, la svolta dei neuroni: cosa rivelano due studi

Per anni la sclerosi multipla è stata raccontata soprattutto come una malattia nella quale il sistema immunitario aggredisce erroneamente il sistema nervoso centrale. È una descrizione corretta, ma sempre meno sufficiente per spiegare tutta la storia.

Due grandi studi pubblicati il 7 settembre 2026 su Nature Genetics aggiungono infatti un tassello importante: alcune delle varianti genetiche associate alla sclerosi multipla sembrano agire non soltanto sulle cellule immunitarie, ma anche direttamente sulle cellule del sistema nervoso. In particolare, emergono segnali nei neuroni inibitori, nelle cellule endoteliali che contribuiscono alla barriera emato-encefalica e negli astrociti.

Non significa che la sclerosi multipla abbia smesso di essere una malattia immunomediata. Significa qualcosa di più interessante: il modo in cui una persona sviluppa la malattia potrebbe dipendere sia dalla forza dell’attacco infiammatorio sia dalla capacità del cervello di sopportarlo e reagire al danno.

È una differenza sostanziale, soprattutto per comprendere quelle forme della malattia nelle quali la disabilità continua ad accumularsi anche quando l’infiammazione più evidente sembra ridursi.

Due studi, una nuova mappa della sclerosi multipla

Il primo lavoro ha analizzato il patrimonio genetico di 20.831 persone con sclerosi multipla e 729.220 controlli. I ricercatori hanno identificato 236 varianti di suscettibilità al di fuori della regione del complesso maggiore di istocompatibilità, l’area del genoma da tempo considerata fondamentale per il rischio immunologico della malattia. Quattro di questi loci, cioè specifiche regioni genetiche associate al rischio, non erano stati segnalati in precedenza.

Il dato diventa ancora più interessante quando la genetica viene incrociata con le informazioni ottenute cellula per cellula, sia nel sangue sia nel cervello.

L’obiettivo non è più soltanto chiedersi quali varianti aumentino il rischio, ma capire in quali cellule quelle varianti esercitino la loro influenza.

Da questa analisi sono emersi 76 geni candidati come potenzialmente coinvolti nei meccanismi della suscettibilità. Le cellule T continuano a mostrare il segnale più forte: una conferma del ruolo fondamentale dell’immunità nella malattia.

Ma accanto a loro compare un elemento inatteso e potenzialmente decisivo: i neuroni inibitori. Sette loci, tra cui quello che coinvolge STAT3, mostrano alterazioni dell’espressione genica proprio in queste cellule.

Il cervello, quindi, non appare più soltanto come il luogo nel quale arriva il danno prodotto dall’infiammazione. Potrebbe essere anche uno dei protagonisti della vulnerabilità alla malattia.

Il sistema immunitario resta al centro

La prima cautela è fondamentale: parlare di un ruolo dei neuroni non significa ridimensionare quello del sistema immunitario.

Le cellule T, in particolare, continuano a rappresentare uno dei segnali genetici più forti associati alla sclerosi multipla. La malattia rimane caratterizzata da un’interazione complessa tra predisposizione genetica, risposta immunitaria, fattori ambientali e alterazioni del sistema nervoso centrale.

Il punto nuovo è che queste componenti potrebbero non essere separate.

Una predisposizione genetica potrebbe, per esempio, rendere più probabile una risposta immunitaria anomala e contemporaneamente influenzare la capacità di alcune cellule nervose di sopportare le conseguenze dell’infiammazione.

In altre parole, non esisterebbe soltanto un sistema che attacca e un tessuto che viene attaccato. Esisterebbe una relazione molto più complessa, nella quale aggressione e vulnerabilità si condizionano reciprocamente.

È una prospettiva particolarmente importante perché aiuta a spiegare una delle grandi domande ancora aperte nella sclerosi multipla: perché, a parità apparente di infiammazione, alcune persone sviluppano nel tempo una maggiore perdita di funzione rispetto ad altre?

STAT3, il gene che collega immunità e neuroni

Uno dei risultati più interessanti riguarda STAT3, una molecola già conosciuta per il suo ruolo nei processi immunitari e nella regolazione di numerosi programmi cellulari.

Nel nuovo studio, una variante collegata a STAT3 risulta associata a modificazioni dell’espressione del gene nei neuroni inibitori. Ma la stessa variante è stata collegata anche ad alcune caratteristiche della cognizione e dell’integrità della sostanza bianca in persone che non avevano la sclerosi multipla. Nei pazienti con la malattia, invece, è stata associata a livelli più elevati di neurofilamento a catena leggera, o sNfL, un biomarcatore utilizzato come indicatore di danno neuroassonale.

Questo non dimostra che STAT3 sia da solo responsabile della progressione della sclerosi multipla.

La genetica della malattia è infatti poligenica: intervengono molte varianti, generalmente con effetti individuali limitati. Il valore del risultato sta nel collegare una specifica variazione genetica a un particolare tipo cellulare e, attraverso altri dati, a caratteristiche del sistema nervoso.

È come passare da una vecchia cartina che indicava soltanto la regione interessata a una mappa molto più dettagliata, nella quale si cominciano a distinguere le singole strade biologiche coinvolte.

Perché i neuroni inibitori sono così importanti

I neuroni inibitori hanno una funzione essenziale nell’equilibrio dell’attività cerebrale. Contribuiscono infatti a controllare l’eccitabilità delle reti nervose e impediscono che l’attività neuronale diventi eccessiva o disorganizzata.

Il fatto che alcune varianti associate alla sclerosi multipla sembrino modificare l’espressione genica proprio in queste cellule apre una domanda nuova: la predisposizione alla malattia potrebbe comprendere anche una minore capacità delle reti nervose di mantenere il proprio equilibrio durante uno stress infiammatorio?

È ancora un’ipotesi da dimostrare nei suoi passaggi causali.

Ma il dato si inserisce in un quadro biologico già noto: la sclerosi multipla non provoca soltanto perdita di mielina. Nel corso della malattia possono verificarsi danno assonale, neurodegenerazione e alterazioni delle cellule gliali, contribuendo alla comparsa e all’accumulo della disabilità.

La novità dei due studi è quindi quella di offrire una possibile chiave genetica per comprendere perché il tessuto nervoso possa essere più o meno resistente alle conseguenze dell’infiammazione.

Il secondo studio allarga ancora di più il quadro

Il secondo lavoro pubblicato su Nature Genetics utilizza una strategia ancora più ampia.

La meta-analisi comprende 29.374 persone con sclerosi multipla e 1.843.563 controlli appartenenti a quattro gruppi ancestrali. Sono stati individuati 22 nuovi loci di suscettibilità.

Anche in questo caso le cellule T CD4+, comprese popolazioni di cellule T helper e T regolatorie, emergono come componenti fondamentali del rischio.

Ma quando i ricercatori hanno sovrapposto i dati genetici alle mappe cellulari del cervello, è comparsa una rete molto più ampia.

Sono stati analizzati dati di oltre 74 mila cellule provenienti da lesioni cerebrali. Oltre alle cellule immunitarie, sono emersi segnali nelle cellule endoteliali e in altre popolazioni non immunitarie. Le cellule endoteliali sono particolarmente interessanti perché costituiscono una componente essenziale della barriera emato-encefalica, il sistema che regola il passaggio di sostanze e cellule tra circolo sanguigno e tessuto nervoso.

La barriera non è quindi una semplice parete passiva.

Quando la sua funzione viene alterata, il rapporto tra sangue, sistema immunitario e cervello può cambiare profondamente. E questo può diventare rilevante nella sclerosi multipla.

Anche gli astrociti entrano nella storia

Un’altra popolazione cellulare che acquista importanza è quella degli astrociti, cellule gliali che svolgono numerose funzioni di sostegno e regolazione nel sistema nervoso.

Gli astrociti partecipano all’omeostasi del tessuto cerebrale, interagiscono con neuroni e vasi sanguigni e contribuiscono alla risposta del sistema nervoso alle lesioni.

Il secondo studio ha trovato associazioni genetiche anche in queste cellule e, più in generale, ha mostrato che il rischio genetico non è distribuito uniformemente nel cervello.

Questa osservazione diventa ancora più interessante grazie alla trascrittomica spaziale, una tecnologia che consente di studiare l’attività dei geni mantenendo l’informazione relativa alla posizione delle cellule all’interno del tessuto.

Non basta più sapere quale gene è attivo.

La domanda diventa: dove è attivo, in quale cellula e in quale fase della lesione?

La pista delle lesioni “smoldering”

Uno degli aspetti più importanti della ricerca contemporanea sulla sclerosi multipla riguarda le cosiddette lesioni croniche attive, spesso definite anche smoldering lesions.

Sono aree nelle quali l’attività infiammatoria può persistere lentamente nel tempo, in particolare lungo i margini della lesione. Non hanno necessariamente l’aspetto di una fase infiammatoria acuta, ma possono rappresentare un processo più lento e persistente di danno.

Il secondo studio ha mostrato una particolare concentrazione del segnale genetico associato alla sclerosi multipla proprio nelle lesioni croniche attive, evidenziando differenze spaziali e temporali all’interno delle lesioni.

È un risultato importante perché la progressione della disabilità nella sclerosi multipla non può essere spiegata soltanto attraverso il numero di ricadute o attraverso le manifestazioni infiammatorie più evidenti.

La malattia può infatti entrare in una fase nella quale infiammazione compartimentalizzata, danno assonale e neurodegenerazione assumono un peso crescente.

Dalla terapia che spegne l’infiammazione alla terapia che protegge il cervello

È qui che i due studi potrebbero avere, nel lungo periodo, la conseguenza più interessante.

Le terapie della sclerosi multipla hanno fatto enormi progressi nel controllo dell’attività immunitaria. Ma una delle grandi sfide resta quella di proteggere il sistema nervoso dal danno irreversibile e favorire la riparazione.

Se il rischio genetico coinvolge anche la capacità dei neuroni e delle altre cellule cerebrali di resistere allo stress infiammatorio, la ricerca potrebbe dover lavorare su due fronti contemporaneamente.

Da una parte ridurre l’attacco immunitario.

Dall’altra rafforzare la resilienza del sistema nervoso, proteggendo gli assoni, favorendo la rimielinizzazione e sostenendo i meccanismi di riparazione.

Questa idea non nasce oggi: da tempo la ricerca considera neuroprotezione e rimielinizzazione obiettivi complementari al controllo dell’infiammazione.

I nuovi dati genetici, però, possono aiutare a capire quali cellule e quali meccanismi meritino maggiore attenzione.

Non è stato trovato il “gene della sclerosi multipla”

È probabilmente il punto più importante da chiarire.

I due studi non hanno individuato un singolo gene responsabile della sclerosi multipla e non hanno prodotto un nuovo test diagnostico utilizzabile nella pratica clinica.

La sclerosi multipla rimane una malattia complessa, nella quale entrano in gioco molte varianti genetiche e fattori non genetici. Il significato di una singola variante non può essere interpretato come una previsione individuale del destino di una persona.

Anche i punteggi genetici studiati dagli autori hanno limiti: nel primo lavoro, per esempio, il punteggio poligenico è stato ottimizzato soprattutto per persone di ascendenza europea, pur mostrando una certa informatività anche in partecipanti afroamericani e latinoamericani.

È quindi prematuro trasformare questi risultati in una promessa clinica immediata.

Il loro valore è soprattutto biologico: aiutano a ricostruire la catena che collega la predisposizione genetica alle cellule, le cellule alle lesioni e le lesioni alle manifestazioni della malattia.

Una nuova idea di sclerosi multipla

La vera svolta dei due studi potrebbe allora essere concettuale.

La sclerosi multipla non appare più soltanto come una storia che comincia nel sistema immunitario e termina nel cervello. È sempre più evidente che immunità e sistema nervoso formano un circuito.

Le cellule T possono contribuire all’infiammazione. La barriera emato-encefalica può modificare il rapporto tra sangue e tessuto nervoso. Gli astrociti possono partecipare alla risposta del cervello. I neuroni possono avere una diversa capacità di resistere allo stress. Le cellule gliali possono contribuire a mantenere o amplificare l’ambiente patologico.

E la genetica può influenzare più punti di questo circuito contemporaneamente.

È questo il significato più profondo delle due pubblicazioni del 7 settembre: per capire davvero la sclerosi multipla bisogna smettere di osservare un solo attore alla volta.

La malattia resta immunomediata, ma è anche neurodegenerativa. Il sistema immunitario resta fondamentale, ma non è l’unico elemento che determina ciò che accade nel tessuto nervoso.

La domanda decisiva diventa la resilienza del cervello

La ricerca potrebbe quindi muoversi verso una domanda nuova: non soltanto come impedire al sistema immunitario di danneggiare il cervello, ma anche come fare in modo che il cervello sia più resistente quando l’infiammazione si verifica.

È un cambiamento di prospettiva che non produce automaticamente una nuova cura, ma può cambiare la direzione della ricerca.

Prima di arrivare a una terapia serviranno ulteriori esperimenti, conferme indipendenti e studi funzionali capaci di dimostrare quali siano i rapporti causali tra varianti genetiche, cellule e progressione della malattia.

Ma la mappa si sta facendo più precisa.

E nella sclerosi multipla, dove infiammazione, demielinizzazione e neurodegenerazione si intrecciano per anni, conoscere finalmente anche la vulnerabilità dei neuroni potrebbe essere una delle chiavi per progettare cure capaci non soltanto di frenare l’attacco, ma di proteggere più a lungo ciò che quell’attacco rischia di distruggere.